O Mistério dos Psicobióticos

Psicobióticos na depressão: fontes, metabólitos e tratamento - uma revisão sistemática

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Departamento de Biotecnologia, Microbiologia e Nutrição Humana, Faculdade de Ciência dos Alimentos e Biotecnologia, Universidade de Ciências da Vida em Lublin, Skromna 8, 20-704 Lublin, Polônia

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Departamento de Bioquímica Cerebral, Instituto Maj de Farmacologia, Academia Polonesa de Ciências, Smetna 12, 31-343 Cracóvia, Polônia

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Autor a quem a correspondência deve ser endereçada.

Nutrientes 2025, 17(13), 2139; https://doi.org/10.3390/nu17132139

Submissão recebida: 27 de maio de 2025 / Revisado: 21 de junho de 2025 / Aceito: 26 Junho 2025 / Publicado: 27 Junho 2025

(Este artigo pertence à edição especial Efeitos de probióticos, prebióticos e pós-bióticos na saúde humana (2ª edição))

Contexto: A depressão e outros transtornos mentais relacionados ao estresse são as principais causas de incapacidade em todo o mundo, tornando-os um desafio significativo para a saúde global. Esta revisão sistemática teve como objetivo determinar os efeitos dos microrganismos psicobióticos nos resultados de saúde mental, com foco particular em suas fontes, metabólitos e potencial terapêutico para a depressão. Métodos: Foi realizada uma revisão sistemática seguindo as diretrizes do PRISMA usando publicações de 2020 a 2024 nas bases de dados Web of Science, Scopus e PubMed. Os critérios de inclusão abrangeram estudos que examinaram psicobióticos e seus efeitos na saúde mental em humanos e animais experimentais. A avaliação do risco de viés foi realizada usando a Ferramenta Cochrane de Risco de Viés (ROB 2). Resultados: Dos 369 artigos identificados, 45 atenderam aos critérios de inclusão. As cepas psicobióticas predominantes pertenciam aos gêneros Lactobacillus (45,5%) e Bifidobacterium (29%). As fontes de cepas incluíram preparações comerciais (24%), derivadas de humanos (16%) e derivadas de alimentos (16%). As cepas bacterianas psicobióticas produzem metabólitos neuromoduladores, como ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), neurotransmissores (por exemplo, GABA e serotonina) e derivados do indol que influenciam o eixo intestino-cérebro. Seus mecanismos de ação incluem regulação de neurotransmissores (27,1%), modulação da microbiota intestinal (27,1%), produção de SCFA (16,9%) e controle de respostas inflamatórias (15,3%). Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium breve e Akkermansia muciniphila demonstraram efeitos particularmente promissores. Conclusões: Os psicobióticos apresentam potencial significativo como agentes adjuvantes e terapêuticos em transtornos depressivos por meio da modulação do eixo intestino-cérebro.

Palavras-chave:

psicobióticos; microbiota; eixo intestino-cérebro; saúde mental; depressão; Eixo HPA; Revisão sistemática

1. Introdução

A depressão é um transtorno mental caracterizado por períodos prolongados de mau humor e anedonia, bem como distúrbios do sono e psicomotores, alterações no apetite ou peso, fadiga ou perda de energia [1,2]. Dados recentes de 2023 indicam que aproximadamente 280 milhões de pessoas são afetadas pela depressão em todo o mundo, tornando-a a condição psiquiátrica mais prevalente e a principal causa de incapacidade em todo o mundo [3]. Ansiedade e distúrbios cognitivos geralmente precedem ou coexistem com a depressão [4,5]. Além disso, a depressão é comumente observada nos estágios iniciais de doenças neurodegenerativas [6].

Estudos clínicos e pré-clínicos sugerem que um fator subjacente compartilhado nessas doenças mentais é a exposição ao estresse desadaptativo de longo prazo [7,8,9,10].

Além dos sintomas psiquiátricos, o estresse crônico e os níveis elevados de glicocorticóides demonstraram aumentar a permeabilidade intestinal, uma condição conhecida como síndrome do intestino permeável. Isso permite que as bactérias intestinais e seus metabólitos - como ácidos graxos de cadeia curta, neurotransmissores e citocinas - se transloquem para a corrente sanguínea, levando a interrupções na composição e função do microbioma intestinal, um estado conhecido como disbiose. Estudos recentes indicam que a disbiose é um fator importante associado à depressão e que a eficácia do tratamento antidepressivo está intimamente relacionada à restauração de uma microbiota intestinal saudável [2,11]. Embora várias estratégias antidepressivas estejam atualmente disponíveis - incluindo farmacoterapia, psicoterapia, eletroconvulsoterapia e estimulação transcraniana - sua utilidade clínica é limitada devido a efeitos colaterais indesejáveis e mais de 35% dos pacientes são resistentes ao tratamento [2]. Isso ressalta a necessidade urgente de identificar compostos com maior eficácia terapêutica do que os atualmente disponíveis.

Os psicobióticos são microrganismos vivos com potenciais benefícios para a saúde mental, modulando o eixo microbiota-intestino-cérebro por meio de vias imunológicas, humorais, neurais e metabólicas [12,13]. Entre as bactérias psicobióticas mais frequentemente estudadas estão gêneros como Lactobacillus, Lactococcus, Bifidobacterium, Streptococcus e Enterococcus, que influenciam esse eixo por meio da produção de ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), neurotransmissores e outros metabólitos bioativos [13,14]. Notavelmente, bactérias produtoras de SCFAs, incluindo Lactobacillus, Bifidobacterium e Clostridium, têm sido implicadas em vários transtornos psiquiátricos, destacando seu potencial como novos psicobióticos [12].

A microbiota intestinal se comunica com o cérebro através do eixo intestino-cérebro, e os psicobióticos podem modular essa interação sintetizando compostos neuroativos, regulando o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e modulando as respostas imunes [14,15]. Seus efeitos incluem propriedades antidepressivas e ansiolíticas, que foram observadas em estudos pré-clínicos e clínicos. Além disso, o conceito de psicobióticos foi expandido para incluir microrganismos inativados com benefícios semelhantes para a saúde mental, demonstrando efeitos positivos no comportamento e na composição da microbiota, mesmo em indivíduos saudáveis [16]. As células microbianas inativadas, também conhecidas como pós-bióticos, incluem metabólitos, células inativadas e outras moléculas que apoiam o desenvolvimento de cepas psicobióticas no intestino. O uso de microrganismos inativados tem várias vantagens sobre os organismos vivos, incluindo a falta de risco de infecção em indivíduos suscetíveis e facilidade de uso em termos de armazenamento e administração [17].

Microrganismos psicobióticos podem ser encontrados em alimentos fermentados, como iogurte, chucrute e kimchi [18,19]. Padrões alimentares saudáveis ricos em pró e prebióticos desempenham um papel crucial na regulação do humor por meio de seu impacto no microbioma intestinal [20,21].

Os probióticos derivados de humanos são microrganismos benéficos isolados da microbiota intestinal, vagina e fezes, ricos em espécies de Lactobacillus e Bifidobacterium [22,23,24]. Essas cepas são caracterizadas por propriedades funcionais essenciais, como sobrevivência em um ambiente ácido e adesão às células intestinais, que contribuem para benefícios à saúde do sistema digestivo e bem-estar psicológico. No entanto, o uso de probióticos derivados de humanos requer avaliações de segurança rigorosas, incluindo a obtenção do status GRAS (Generally Recognized As Safe), que garante o uso terapêutico e suplementar seguro [25].

Estudos clínicos e pré-clínicos demonstraram o potencial dos psicobióticos na melhora de condições como ansiedade, depressão e distúrbios relacionados ao estresse [16]. No entanto, é importante notar que os mecanismos exatos de ação e os papéis específicos desses microrganismos na modulação do eixo microbiota-intestino-cérebro ainda não são totalmente compreendidos [13,15]. Mais pesquisas são essenciais para desvendar as complexas interações entre esses microrganismos e o sistema nervoso central, abrindo caminho para terapias inovadoras baseadas em psicobióticos [16,26].

Apesar de serem conhecidos métodos farmacológicos de tratamento da depressão com drogas psicotrópicas e de existirem muitos relatos científicos sobre o suporte à terapia com bactérias probióticas com potencial neuromodulador, ainda falta conhecimento sistemático sobre as espécies de bactérias psicobióticas, suas fontes de origem e os metabólitos produzidos que atuam neuromoduladores no corpo humano. Essas informações podem ser úteis no desenvolvimento de terapia preventiva eficaz e profilaxia da depressão usando preparações psicobióticas. Essas preparações também poderiam atuar como suporte em pacientes com depressão tratados farmacologicamente, o que permitiria o uso de doses mais leves de psicotrópicos.

A questão de pesquisa para esta revisão sistemática é a seguinte: Quais são os efeitos dos microrganismos psicobióticos nos resultados de saúde mental e quais são as principais fontes, metabólitos e modalidades de tratamento associadas ao seu potencial terapêutico? Esta questão se alinha com o objetivo de revisar e analisar sistematicamente as evidências atuais sobre o papel dos microrganismos psicobióticos no tratamento da depressão. Especificamente, os objetivos desta revisão são identificar as fontes primárias de microrganismos psicobióticos usados na pesquisa em saúde mental, incluindo cepas probióticas específicas, prebióticos, simbióticos e alimentos fermentados; examinar os principais metabólitos produzidos por microrganismos psicobióticos - como ácidos graxos de cadeia curta e compostos relacionados a neurotransmissores - e explorar seus mecanismos de ação dentro do eixo intestino-cérebro; avaliar a eficácia das intervenções psicobióticas no alívio dos sintomas depressivos centrais - particularmente anedonia, ansiedade e disfunções cognitivas - em estudos clínicos e pré-clínicos; e avaliar a segurança e o potencial terapêutico de tratamentos baseados em psicobióticos para transtornos de saúde mental. Ao abordar esses objetivos, a revisão fornecerá uma compreensão clara do potencial terapêutico dos psicobióticos, destacará lacunas na literatura e informará futuras pesquisas e práticas clínicas relacionadas a tratamentos de saúde mental.

2. Métodos

2.1. Protocolo

A metodologia de revisão sistemática seguiu as diretrizes descritas na declaração Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis Protocols (PRISMA) [27]. Para elucidar a estrutura temática da literatura, a análise de co-ocorrência de palavras-chave foi realizada usando a ferramenta VOSviewer (versão 1.6.20) [28].

2.2. Critérios de elegibilidade

Para se qualificar para a inclusão, os estudos tiveram que examinar microrganismos psicobióticos e seu impacto na depressão e outros transtornos de saúde mental relacionados ao estresse. Os estudos elegíveis incluíram participantes com transtornos depressivos diagnosticados, transtornos de ansiedade, transtornos relacionados ao estresse, distúrbios do sono ou comprometimento cognitivo, bem como indivíduos não diagnosticados exibindo sintomas de transtornos psiquiátricos relacionados ao estresse. Estudos em animais foram incluídos se contribuíssem diretamente para a compreensão dos mecanismos psicobióticos ou seus efeitos sobre os comportamentos relacionados à saúde mental. Os estudos foram solicitados a fornecer informações detalhadas sobre cepas psicobióticas específicas usadas, condições de saúde mental alvo, mecanismos de ação e ferramentas de medição validadas para resultados de saúde mental. Estudos não publicados em inglês e publicações disponíveis apenas como resumos, artigos de revisão e comentários sem dados empíricos originais foram excluídos da análise.

2.3. Fontes de informação e estratégia de busca

Uma revisão sistemática da literatura foi realizada usando os principais bancos de dados científicos eletrônicos: Web of Science, Scopus e PubMed. É importante notar que os psicobióticos são uma área de pesquisa relativamente nova, com vários estudos de alta qualidade e revisões narrativas sobre o tema publicados na última década [29,30,31]. No entanto, para garantir a atualidade dos dados analisados, foi adotado um prazo de publicação de cinco anos (2020–2024). Os critérios de inclusão abrangeram tanto estudos clínicos realizados em humanos quanto em modelos experimentais com animais de laboratório. A metodologia aplicada permitiu a identificação dos relatórios científicos mais atuais e relevantes na área estudada, proporcionando uma revisão abrangente do conhecimento contemporâneo na área. A metodologia de pesquisa bibliográfica utilizou um conjunto de palavras-chave identificadas pela equipe de pesquisa. O algoritmo de busca utilizado foi o seguinte: ((psicobiótico OU probiótico OU simbiótico) AND (metabólitos OU neurotransmissores) AND (saúde mental OU transtornos mentais)) AND NOT (revisão). A estrutura do algoritmo foi adaptada às necessidades dos bancos de dados individuais pesquisados. Um membro da equipe de pesquisa baixou os arquivos do Sistema de Informação de Pesquisa (RIS) gerados por cada um dos bancos de dados pesquisados, que foram então importados para o aplicativo da web Rayyan, uma ferramenta especializada para a realização de revisões sistemáticas [32].®

2.4. Processo de Seleção

Os artigos para a revisão foram selecionados em duas etapas. Inicialmente, foi feita uma seleção preliminar com base na análise dos títulos e resumos, verificando sua conformidade com os critérios estabelecidos. Posteriormente, foi realizada uma avaliação aprofundada dos textos completos das publicações qualificadas na primeira etapa para confirmar definitivamente sua conformidade com os critérios de inclusão. Cada publicação foi avaliada de forma independente por uma equipe de três pesquisadores. Quaisquer ambiguidades ou divergências de opiniões sobre a inclusão de um determinado artigo foram resolvidas por meio de consultas e debates substantivos entre os autores.

2.5. Extração de dados

Os dados extraídos incluíram o primeiro autor, ano de publicação, desenho do estudo e detalhes metodológicos, como método de randomização, características da população (espécie, sexo e idade) e a disfunção estudada (por exemplo, depressão e ansiedade). Também foram coletadas informações sobre as cepas bacterianas utilizadas neste estudo, fonte e forma de administração. Os resultados extraídos se concentraram principalmente em medidas comportamentais (por exemplo, teste de nado forçado), enquanto os resultados secundários incluíram metabólitos/neurotransmissores bacterianos (SCFAs, ácidos específicos como ácido isobutírico e neurotransmissores cerebrais), mecanismos de ação (remodelação da microbiota intestinal, redução da inflamação e inibição da hiperatividade do eixo HPA) e benefícios para a saúde (redução de comportamentos semelhantes à ansiedade e redução de marcadores inflamatórios). Três autores extraíram independentemente os dados de cada estudo aceito usando a plataforma Rayyan. As discrepâncias entre os autores foram identificadas automaticamente por meio do sistema de revisão cega da plataforma (função blind on/off), documentadas sistematicamente e resolvidas por consenso com outro autor independente seguindo protocolos pré-definidos para a metodologia de revisão sistemática.®

2.6. Risco de viés em estudos individuais

Três autores foram treinados no uso da Ferramenta Cochrane Revisada de Risco de Viés para Ensaios Randomizados (ROB 2) de acordo com materiais oficiais de treinamento para garantir avaliações consistentes e confiáveis. Os três autores avaliaram independentemente o risco para cada estudo usando a Ferramenta Cochrane Risk of Bias (ROB 2) desenvolvida por Sterne [33]. A ferramenta ROBVIS [34] foi usada para apresentar visualmente os resultados da avaliação de risco. Seguindo a metodologia ROB 2, cinco parâmetros foram avaliados independentemente: (D1) risco relacionado ao processo de randomização, (D2) risco relacionado a desvios das intervenções planejadas, (D3) risco relacionado a dados de resultados ausentes, (D4) risco relacionado à forma como os resultados foram medidos e (D5) risco relacionado à seleção de resultados relatados. A ferramenta ROB 2 classificou o risco geral de viés usando cores: vermelho indica alto risco, amarelo risco incerto e verde baixo risco. Quaisquer discrepâncias nas avaliações foram resolvidas por discussão conjunta entre os três autores até que o consenso fosse alcançado.

2.7. Síntese de dados

Devido à considerável heterogeneidade dos dados coletados e à diversidade metodológica dos estudos incluídos, não foi possível realizar uma metanálise formal. Em vez disso, foi utilizada uma abordagem de síntese narrativa qualitativa. Os principais resultados e características dos estudos foram apresentados graficamente por meio de gráficos de pizza, que mostram a distribuição percentual das principais variáveis e observações. Essa forma de visualização permitiu uma apresentação clara das proporções de categorias individuais nos dados analisados, o que facilita a interpretação das principais tendências e padrões observados no material de pesquisa coletado.

3. Resultados

3.1. Resumo dos estudos

O processo de seleção dos estudos, conduzido de acordo com as diretrizes PRISMA 2020, identificou um total de 369 registros em três bases de dados: PubMed (n = 177), Web of Science (n = 64) e Scopus (n = 128) (Figura 1). Após a remoção de 99 duplicatas, 270 publicações únicas foram consideradas elegíveis para a etapa inicial de triagem, das quais 154 foram excluídas com base em uma análise de títulos e resumos. Consequentemente, 116 relatórios foram selecionados para avaliação em texto completo; no entanto, dois estavam inacessíveis, restando 114 para serem avaliados quanto à conformidade com os critérios de inclusão. Nessa etapa, 69 artigos foram excluídos pelos motivos apresentados na Figura 1. Por fim, 45 estudos que atenderam a todos os critérios de elegibilidade foram incluídos na revisão sistemática.

Figura 1. Fluxograma PRISMA resumindo o processo de triagem de artigos e os motivos de exclusão. Razão 1 - Pesquisa limitada à análise do microbioma, * Razão 2 - Estudos dietéticos com um perfil de intervenção que não atende aos critérios de elegibilidade, *** Razão 3 - Estudos em indivíduos com transtornos diferentes do TDM, **** Razão 4 - Estudos usando apenas ferramentas de medição subjetiva ou protocolos de pesquisa na fase de planejamento.

O software VOSviewer foi utilizado para realizar uma análise de co-ocorrência de palavras-chave, a fim de revelar a estrutura temática da literatura. O mapa conceitual (Figura 2) delineou quatro grupos temáticos principais, cada um representando abordagens de pesquisa distintas e áreas de interesse dentro do assunto sob investigação. O primeiro cluster (verde) é centrado na pesquisa pré-clínica, abrangendo conceitos como cérebro, neurotransmissor, comportamento, GABA, fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), modelo e SCFAs. Termos relacionados a modelos animais (como ratos) e processos neurobiológicos (como expressão de moléculas de sinalização neural) foram proeminentemente associados a este cluster. O segundo cluster (azul) compreendia terminologia característica da pesquisa de doenças neurodegenerativas, com ênfase pronunciada em termos como camundongo, Alzheimer, comprometimento cognitivo e neuroinflamação. O terceiro cluster (vermelho) refere-se a abordagens clínicas e de intervenção, apresentando termos dominantes como paciente, grupo, ensaio, sintoma, eficácia e suplementação de probióticos. O quarto cluster (amarelo) representa um nó conceitual central com termos dominantes, como transtorno depressivo maior, disbiose intestinal, psicobióticos e serotonina, funcionando como uma ponte integrativa entre mecanismos neurobiológicos e intervenções clínicas. A análise do layout revelou que a centralidade do cluster amarelo destaca o papel fundamental dos transtornos depressivos e da disbiose intestinal como um denominador comum que conecta diferentes abordagens de pesquisa, sugerindo a necessidade de uma abordagem interdisciplinar em pesquisas futuras sobre o eixo intestino-cérebro.

Figura 2. Análise da interação entre cepas psicobióticas e depressão: rede de co-ocorrência de palavras-chave e resumos usando o VOSviewer.

As características dos artigos incluídos nesta revisão estão detalhadas na Tabela 1. Entre os gêneros bacterianos utilizados como psicobióticos na pesquisa da depressão (Figura 3A), o Lactobacillus foi predominantemente utilizado (45,5%), seguido pelo Bifidobacterium (29%), enquanto outros gêneros como Bacillus (7,5%), Akkermansia (7,5%), Enterococcus (6%), Streptococcus (1,5%), Christensenella (1,5%) e Lactococcus (1,5%) foram empregados com menor frequência. Em relação às fontes de cepas bacterianas (Figura 3B), uma parcela significativa permaneceu não especificada (35%), enquanto as fontes comerciais constituíram 24% das cepas. As cepas derivadas de humanos e de alimentos foram igualmente representadas (16% cada), com as coleções de laboratório respondendo pelos 9% restantes. Essa distribuição reflete a origem diversificada das cepas psicobióticas e indica áreas potenciais para relatórios mais detalhados em estudos futuros. As formas de preparações bacterianas na pesquisa psicobiótica (Figura 3C) mostraram que bactérias vivas e tratadas termicamente foram usadas em igual proporção (37,8% cada), seguidas por preparações liofilizadas (15,6%); uma pequena porcentagem (8,8%) não especificou o estado físico. Esses resultados ressaltam o crescente interesse em preparações bacterianas viáveis e não viáveis para aplicações psicobióticas. Para as formas de administração (Figura 3D), as suspensões bacterianas foram as mais utilizadas (31,1%), seguidas das formas em pó (22,2%) e formulações comerciais (20,0%). As formulações líquidas representaram 11,1%, os sistemas de entrega baseados em alimentos representaram 6,7% e as formas não especificadas constituíram 8,9% das intervenções. Essa variedade de métodos de entrega destaca a exploração do campo de abordagens de administração ideais para eficácia psicobiótica. A análise dos mecanismos de ação dos psicobióticos na depressão (Figura 3E) revelou que a regulação de neurotransmissores e a modulação da microbiota intestinal foram as vias predominantes (27,1% cada), seguidas pelo eixo HPA e mecanismos de resposta ao estresse, que representaram 13,6% das vias estudadas, enquanto os AGCC e a produção de metabólitos representaram 16,9%. Os mecanismos de inflamação e regulação imunológica constituíram 15,3% dos mecanismos relatados, destacando a natureza multifacetada da ação psicobiótica no eixo intestino-cérebro no contexto dos transtornos depressivos.

Figura 3. Características dos psicobióticos usados em pesquisas sobre transtornos depressivos: (A) distribuição percentual de gêneros bacterianos, (B) fontes de cepas bacterianas, (C) formas de preparações bacterianas, (D) formas de administração de psicobióticos e (E) distribuição percentual de mecanismos de ação psicobióticos em transtornos depressivos.

Tabela 1. Características dos estudos incluídos na revisão sistemática.

Uma análise dos estudos sobre a metodologia empregada e os instrumentos de pesquisa - especificamente, os testes psicológicos - é fornecida na Figura Suplementar S1.

3.2. Avaliação da Qualidade - Risco de Viés

O risco de viés nos estudos incluídos, mostrado na Figura 4 e na Figura Suplementar S2, indica que a avaliação geral do risco foi preocupante. A análise do domínio relacionado ao processo de randomização (D1) mostrou que a maioria dos estudos apresentava baixo risco de viés, com apenas uma pequena proporção de estudos com alguma preocupação. A distribuição foi semelhante para o domínio relacionado aos desvios da intervenção pretendida (D2). O domínio de dados de desfechos ausentes (D3) mostrou baixo risco de viés na grande maioria dos estudos, mas alto risco também foi encontrado em alguns casos. Para medidas de desfecho (D4), a grande maioria dos estudos foi avaliada como tendo um baixo risco de viés, com uma pequena proporção tendo alguma preocupação e uma proporção semelhante tendo um alto risco. A seleção dos desfechos relatados (D5) apresentou baixo risco de viés em cerca de dois terços dos estudos, enquanto o restante foi dividido entre alguma preocupação e alto risco, com predominância do primeiro. A avaliação do risco geral de viés revelou que pouco mais da metade dos estudos eram de baixo risco, cerca de um quarto eram preocupantes e o restante apresentava alto risco de viés.

Figura 4. Avaliação do risco de viés para os estudos incluídos.

4. Discussão

Ao sintetizar as evidências analisadas, esta revisão teve como objetivo determinar o potencial terapêutico dos psicobióticos no contexto do tratamento dos transtornos depressivos.

A revisão sistemática de estudos psicobióticos permitiu identificar espécies bacterianas específicas que demonstram maior potencial terapêutico no contexto da saúde mental e apontar suas fontes naturais de origem, o que tem implicações significativas para as estratégias nutricionais. Nossa análise revela que entre os microrganismos com os efeitos psicobióticos mais documentados, destaca-se o Lactobacillus plantarum. As cepas desta espécie (JYLP-326, CR12, P72, 299v e GM11) demonstraram em vários estudos serem eficazes no alívio dos sintomas de depressão, ansiedade e disfunção cognitiva [58,68,71,77]. O mecanismo de ação de L. plantarum inclui a modulação do eixo intestino-cérebro, regulando o nível de neurotransmissores, em particular serotonina e GABA, e a produção de SCFA. Outros estudos de pesquisa também confirmaram que L. plantarum está amplamente presente em produtos fermentados não lácteos e tem a capacidade de reduzir rapidamente os sintomas de depressão [80].

Nossa análise demonstra que outra espécie com potencial psicobiótico significativo é a Bifidobacterium breve, especialmente a cepa CCFM1025, que em estudos clínicos mostrou a capacidade de aliviar os sintomas de depressão e insônia, principalmente modulando o metabolismo do triptofano e regulando o sistema serotoninérgico [48,54,68]. Com base em nossa avaliação sistemática, observamos que a eficácia dessa cepa em comparação com outros psicobióticos é particularmente alta no caso de distúrbios do sono, o que pode ser uma direção promissora para futuras pesquisas clínicas. Outros estudos também confirmam que B. breve ocorre naturalmente em laticínios e leite materno, demonstrando propriedades imunomoduladoras e benefícios para o desenvolvimento neurológico [81,82]. Mosquera et al. também mostraram em seus estudos que os psicobióticos são particularmente eficazes na redução dos sintomas da depressão, com várias cepas, especialmente B. breve CCFM1025 e combinações de Lactobacillus e Bifidobacteria, mostrando eficácia terapêutica significativa [83].

Os resultados de nossa análise indicam uma nova ligação entre Akkermansia muciniphila e saúde mental. Destacam-se seus efeitos antidepressivos e pró-cognitivos, associados à regulação das vias da serotonina, proteção da integridade da barreira intestinal e propriedades anti-inflamatórias. Os padrões identificados em nossa análise fornecem novos insights sobre os mecanismos pelos quais esse microrganismo pode afetar o eixo intestino-cérebro e potencialmente fazer parte do tratamento de transtornos de humor [55,57,60].

Lactobacillus rhamnosus (cepas zz-1, UBLR-58 e JB-1) e Bifidobacterium longum completam a lista de microrganismos com efeito documentado nos transtornos de humor, atuando por meio da regulação do eixo HPA e modulação das vias de sinalização relacionadas ao BDNF [28,62,65]. Sarkar et al. além disso, apontam para Lactobacillus helveticus, presente em produtos lácteos fermentados, como queijo e iogurte, como uma cepa com propriedades ansiolíticas e antidepressivas por meio da modulação do eixo intestino-cérebro [84].

Culturas bacterianas vivas [35,42] e bactérias tratadas termicamente [66,70] foram usadas com a mesma frequência, o que é uma observação importante, sugerindo que não apenas microrganismos vivos, mas também seus componentes inativados podem ter um efeito benéfico na saúde mental. De acordo com os dados sintetizados em nossa revisão, uma observação importante é o uso de cepas únicas [55,56,57] e formulações probióticas complexas contendo de várias a uma dúzia de cepas bacterianas diferentes [39,52,76], o que indica benefícios potenciais da ação sinérgica de diferentes microrganismos. Em termos de formas de administração, as suspensões bacterianas [36,38] e as formas em pó [44,71] dominaram, com as suspensões preparadas em várias soluções (PBS, água e meios de cultura), e as formulações comerciais incluíram cápsulas e preparações multicepas prontas [42,77].

Os estudos analisados indicam várias fontes naturais de cepas com efeitos psicobióticos. Um grupo significativo consiste em produtos lácteos fermentados tradicionais, dos quais cepas eficazes de S. thermophilus e L. plantarum foram isoladas [38]. Particularmente notável é o tradicional iogurte Sayram Ketteki da região de Xinjiang, na China, que é a fonte de L. plantarum R6-3 com efeitos antidepressivos documentados [42]. Alimentos vegetais fermentados regionais também constituem uma rica fonte de potenciais psicobióticos. L. brevis DL1-11 do alimento fermentado chinês pao cai mostrou propriedades ansiolíticas e de melhoria do sono [65]. Da mesma forma, L. plantarum JYLP-326 de arroz glutinoso fermentado [71] e L. plantarum GM11 de pasta de feijão de Sichuan [46] mostraram efeitos antidepressivos e ansiolíticos. O microbioma humano também é uma importante fonte de cepas com potencial psicobiótico. B. breve CCFM1025 isolado das fezes de um adulto tibetano saudável [48], L. reuteri ATG-F4 obtido de amostras fecais de recém-nascidos coreanos [44] e C. minuta DSM 32891 do microbioma de um voluntário saudável [50] são exemplos de cepas com efeitos documentados nas funções neurológicas e no comportamento.

As bactérias psicobióticas estudadas afetam o eixo intestino-cérebro por meio de vários mecanismos principais. Sua capacidade de modular a síntese e o metabolismo de neurotransmissores desempenha um papel fundamental. As cepas de Lactobacillus e Bifidobacterium aumentam os níveis de serotonina, GABA, dopamina e noradrenalina no cérebro, o que afeta diretamente as funções cognitivas e o estado emocional [35,43,59]. A regulação do eixo HPA é particularmente importante, levando a uma diminuição no nível de corticosterona/cortisol, como mostrado em estudos com A. muciniphila e L. plantarum [50].

A produção de AGCCs, especialmente butirato, acetato e propionato, é outro importante mecanismo neuromodulador. Esses metabólitos exibem efeitos neuroprotetores e anti-inflamatórios. Psicobióticos como B. breve também CCFM1025 modular o metabolismo do triptofano, influenciando as vias da quinurenina e do indol, o que se traduz na regulação dos níveis de serotonina [47,48,54].

Com base em nossa avaliação sistemática, observamos que um aspecto importante da ação das bactérias psicobióticas é sua influência na expressão do fator neurotrófico BDNF, que é crucial para a neuroplasticidade e função cognitiva [36,42,79]. Além disso, eles exibem efeitos anti-inflamatórios, reduzindo o nível de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-1β) e aumentando as citocinas anti-inflamatórias (IL-10) [50,58]. A proteção da integridade da barreira intestinal por meio da regulação das proteínas da junção apertada impede a penetração de endotoxinas na corrente sanguínea, o que também contribui para a redução da neuroinflamação [46,59].

A avaliação da eficácia dos psicobióticos no tratamento dos transtornos depressivos com base nos estudos analisados indica resultados promissores. Estudos clínicos envolvendo pacientes diagnosticados com transtornos depressivos mostraram melhora estatisticamente significativa nas escalas de depressão (HDRS, MADRS e BDI-II) após o uso de psicobióticos, especialmente B. breve CCFM1025 e L. plantarum 299v [70,76,77]. Resultados semelhantes foram obtidos por Kazemi et al., onde a combinação de L. helveticus e B. longum levou a uma redução significativa nos sintomas depressivos medidos pelo BDI em comparação com o placebo [85]. Efeitos particularmente pronunciados foram observados em modelos animais de depressão, onde a administração de psicobióticos resultou em uma redução nos comportamentos depressivos e ansiosos [42,43,56].

Uma observação interessante é o potencial dos psicobióticos como terapia complementar. Um estudo com uma combinação de L. helveticus R0052 e B. longum R0175 mostrou uma melhora nos escores do BDI-II em pacientes que tomam antidepressivos [79]. Deve-se notar, no entanto, que nem todos os estudos mostram resultados claros. Reininghaus et al. (2020) e Romijn et al. (2017) não observaram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos que receberam psicobióticos e placebo [86,87]. No entanto, vale a pena notar a resposta clínica variada, sugerindo que a eficácia pode depender da composição individual do microbioma do paciente [76]. Além disso, os psicobióticos mostraram um efeito benéfico nos sintomas que acompanham a depressão, como distúrbios do sono [72,74] e queixas gastrointestinais [70,73].

Nossa avaliação sistemática indica que os alimentos fermentados tradicionais podem servir como fontes naturais de psicobióticos, apoiando seu papel potencial na dieta diária. A síntese das evidências disponíveis apóia ainda mais a promoção de produtos regionais como iogurte, kefir, kimchi e vários vegetais em conserva como uma estratégia simples para enriquecer a microbiota intestinal com cepas benéficas que sustentam o eixo intestino-cérebro.

Nossa revisão identifica que, embora os resultados da pesquisa sejam promissores, deve-se notar que os ensaios clínicos sobre psicobióticos para o tratamento de transtornos depressivos ainda estão em estágios iniciais, caracterizados por pequenos grupos de estudo e metodologia diversificada. No entanto, as evidências atuais sugerem um potencial significativo para os psicobióticos, tanto como adjuvante das terapias antidepressivas convencionais quanto como componente da prevenção de transtornos de humor por meio de uma dieta adequadamente composta. Com base em nossa abordagem integrativa, identificamos que pesquisas futuras devem se concentrar em ensaios clínicos randomizados maiores e metodologicamente sólidos, com medidas de resultados bem definidas e períodos de acompanhamento mais longos. Nossa análise destaca claramente que, à luz dos dados apresentados, o desenvolvimento de produtos alimentícios funcionais enriquecidos com cepas com efeitos psicobióticos documentados pode ser uma estratégia promissora para apoiar a saúde mental por meio de intervenções nutricionais.

4.1. Limitações dos estudos incluídos na revisão

Apesar dos resultados encorajadores, certas limitações metodológicas devem ser reconhecidas. A diversidade de testes psicológicos empregados nesses estudos afeta significativamente a comparabilidade dos resultados da pesquisa. Na pesquisa com modelos animais, enquanto o Teste de Campo Aberto (OFT), o Teste de Natação Forçada (FST) e o Labirinto em Cruz Elevado (EPM) foram frequentemente usados, a incorporação de uma ampla gama de testes adicionais complica as comparações diretas porque esses testes medem diferentes aspectos do comportamento, como locomoção, ansiedade ou estados depressivos [36,39,41]. Essa variabilidade dificulta a integração dos resultados, pois as definições operacionais dos resultados podem diferir entre os testes.

Da mesma forma, em estudos em humanos, o uso de várias escalas - desde a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HDRS) até várias escalas de qualidade do sono, ansiedade e sintomas adicionais - reflete uma falta de padronização na avaliação de transtornos depressivos e sintomas relacionados [70,71,73]. Os pequenos tamanhos de amostra para cada escala específica limitam ainda mais o poder estatístico e a robustez das comparações entre estudos.

No geral, a heterogeneidade das ferramentas de avaliação na pesquisa pré-clínica e clínica destaca a necessidade de metodologias padronizadas. O estabelecimento de um conjunto comum de testes ou escalas validados aumentaria a consistência, facilitaria as meta-análises e, em última análise, melhoraria o valor translacional da pesquisa psicobiótica em transtornos depressivos. Para melhorar a padronização e a comparabilidade dos resultados da intervenção, é necessário um maior consenso sobre as medidas comportamentais para a saúde cognitiva e mental. Isso se alinha com iniciativas recentes de grandes financiadores de pesquisa, como o NIMH (Bethesda, MD, EUA) e Wellcome Trust (Londres, Reino Unido), defendendo abordagens mais unificadas na pesquisa em saúde mental [88].

O risco geral de viés nos estudos incluídos levanta algumas preocupações em relação à confiabilidade de seus achados. Embora a maioria dos estudos tenha demonstrado um baixo risco de viés em domínios como o processo de randomização (D1) e desvios das intervenções pretendidas (D2), houve exceções notáveis em outras áreas. Especificamente, três estudos mostraram problemas com dados de desfechos ausentes (D3), quatro estudos exibiram alto risco na medição de desfechos (D4) e dois estudos tiveram alto risco na seleção de resultados relatados (D5). Esses achados sugerem que, embora muitos estudos sejam metodologicamente sólidos em certas áreas, deve-se prestar atenção aos domínios com maiores riscos ao interpretar seus resultados.

4.2. Implicações dos resultados para a prática e a política

Os resultados desta revisão sugerem aplicações potenciais em ciência alimentar, nutrição e saúde pública, particularmente no desenvolvimento de alimentos funcionais, suplementos dietéticos e alimentos para fins médicos especiais (FSMPs) destinados a apoiar o bem-estar mental. O uso frequente de cepas de Lactobacillus e Bifidobacterium - muitas das quais estão naturalmente presentes em alimentos fermentados - indica um caminho viável para a incorporação de psicobióticos em dietas diárias e produtos comerciais.

O uso observado de cepas vivas e tratadas termicamente destaca a flexibilidade tecnológica, oferecendo opções para melhorar a estabilidade e o design do produto. Além disso, os mecanismos de ação identificados, como a modulação de neurotransmissores e a regulação da microbiota intestinal, apóiam o conceito de psicobióticos como moduladores do eixo intestino-cérebro.

Para a indústria e os formuladores de políticas, esses resultados enfatizam a importância de cepas validadas, rotulagem precisa e alegações de saúde baseadas em evidências. Esforços futuros devem se concentrar em traduzir essas evidências em intervenções seguras, eficazes e acessíveis, ao mesmo tempo em que atendem às expectativas regulatórias e do consumidor.

5. Conclusões

Esta revisão sistemática sintetiza as evidências atuais sobre o uso de psicobióticos no contexto da depressão, com foco em fontes bacterianas, metabólitos, mecanismos de ação e desfechos clínicos. Entre os 45 estudos incluídos, as cepas dos gêneros Lactobacillus e Bifidobacterium foram as mais frequentemente investigadas, representando quase 75% do total, com algumas cepas - como L. rhamnosus JB-1 e B. longum 1714 - demonstrando efeitos psicotrópicos notáveis. A maioria das intervenções utilizou cepas derivadas de alimentos ou fontes humanas, e tanto as preparações vivas quanto as tratadas termicamente foram comparadamente representadas, sugerindo um interesse crescente em diversas estratégias de formulação.

Os principais mecanismos subjacentes à eficácia psicobiótica incluíram modulação de neurotransmissores (por exemplo, GABA e serotonina), regulação do eixo HPA, produção de SCFA, modulação imunológica e restauração do equilíbrio da microbiota intestinal. Essas vias destacam a natureza complexa e multifatorial da ação psicobiótica no eixo intestino-cérebro.

Embora os resultados clínicos variassem, vários estudos relataram melhorias significativas nos sintomas depressivos, ansiedade e marcadores relacionados ao estresse em modelos animais e humanos. No entanto, a heterogeneidade geral no desenho do estudo, especificidade da cepa, dosagem, duração e ferramentas de avaliação psicológica apresenta um desafio para tirar conclusões definitivas.

Em resumo, os psicobióticos têm um potencial promissor como ferramentas adjuvantes ou preventivas no manejo dos transtornos depressivos. Sua integração em suplementos dietéticos, alimentos funcionais e estratégias de nutrição médica é uma meta realista, desde que pesquisas futuras continuem a abordar as limitações metodológicas atuais. A padronização de protocolos clínicos, avaliações de segurança de longo prazo e testes do mundo real em aplicações baseadas em alimentos serão cruciais para o avanço do potencial terapêutico dos psicobióticos e a tradução da ciência do microbioma em soluções significativas de saúde mental.

Materiais Suplementares

As seguintes informações de apoio podem ser baixadas em: https://www.mdpi.com/article/10.3390/nu17132139/s1, Figura S1: Frequência de testes psicológicos em pesquisas psicobióticas sobre TDM; Figura S2: Avaliação do risco de viés para os estudos incluídos.

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